IBS, 시판 항암제 뼈대 맘대로 바꿨다… '네이처' 실린 세계 최초 합성법

과학기술정보통신부와 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀이 의약품의 대표 골격인 피리딘 화합물에서 질소의 위치를 자유롭게 바꾸는 '질소 원자 전위' 합성법을 세계 최초로 개발했다. 이번 연구 성과는 세계 최고 권위의 학술지 '네이처'에 8월 18일 온라인 게재됐다.

"기준점을 옮긴다"… 역발상으로 구현한 분자 편집

피리딘은 탄소 5개와 질소 1개로 구성된 고리형 화합물로 다수의 의약품 골격을 구성한다. 고리 내 질소와 주변 치환기의 상대적 위치에 따라 약효와 물리화학적 성질이 크게 달라지므로, 신약 개발 시 다양한 '위치 이성질체'를 확보해 비교 및 검증하는 과정이 필수적이다.

기존에는 치환기의 위치가 다른 이성질체를 만들기 위해 매번 출발 물질부터 다르게 설정하여 긴 단계의 합성을 처음부터 다시 거쳐야 했다. 완성된 분자에서 특정 치환기만을 다른 자리로 옮기는 방식 역시 치환기의 반응 조건 차이로 인해 복잡한 분자에는 적용하기 어려웠다.

이에 연구진은 고정된 치환기를 옮기는 대신 치환기 위치의 기준점이 되는 질소 원자의 자리를 바꾸는 역발상 전략을 도입했다. 외부 질소 공급원을 통해 새로운 질소를 원하는 고리 위치에 삽입하는 동시에 기존 질소는 질소 기체(N2) 형태로 방출시키는 원리다. 이 과정에서 6원자 고리가 일시적으로 7원자 고리로 확장된 후 재배열되면서 질소 위치만 바뀐 새로운 피리딘 이성질체가 완성된다.

시판 항암제 골격 유지한 채 위치 이성질체 합성 성공

연구진은 다양한 치환기를 가진 복잡한 피리딘 구조에서 최대 88%의 높은 합성 수율을 달성했다. 또한 반응물 양을 10밀리몰(mmol)로 늘린 대용량 실험에서도 74%의 수율을 유지해 실용화 및 대량 생산 가능성을 입증했다. 반응 용매의 종류에 따라 달라지는 에너지 장벽을 조절하여 특정 위치 이성질체를 선택적으로 합성하는 데도 성공했다.

특히 주목할 만한 점은 실제 시판 중인 의약품에 이번 기술을 직접 적용했다는 것이다. 연구팀은 항암제인 비스모데깁과 아비라테론 아세테이트, 소염진통제인 에토리콕시브의 기존 복잡한 골격과 치환기를 완벽히 보존하면서 질소 위치만 바뀐 새로운 약물 후보 물질들을 합성해 냈다.

신약 개발 패러다임 전환… "전합성 없이 신속 확보"

이번 연구는 복잡한 약물도 쉽게 재설계할 수 있는 길을 열었다는 평가를 받는다.

홍승우 IBS 연구단장 직무대행은 "완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집할 수 있는 길을 열었다"며 "신약 개발 과정에서 필요한 위치 이성질체 라이브러리를 전합성 없이 신속하게 확보하여 신약 후보 물질 발굴 범위를 획기적으로 넓힐 것"이라고 설명했다.

김성수 과기정통부 연구개발정책실장 역시 "기존의 틀을 깨는 창의적 발상이 혁신적인 연구 성과로 이어진 대표적 사례"라며 "미지의 기초과학 영역을 개척하는 도전적 연구를 지속해서 뒷받침하겠다"고 밝혔다.